Cell Rep：吴齐辉、郑加麟团队揭示帕金森病早期致病机制
来源：brainnews 2025-12-10 11:33
该研究通过阐明CgA介导的突触传递异常在加速PD病理进展中的作用，不仅为疾病修饰治疗提供了潜在靶点，也为开发早期诊断标志物奠定了理论基础。
帕金森病 (Parkinson’s Disease, PD) 是一种由遗传和环境因素共同作用导致的慢性进行性神经系统疾病。
目前，PD诊断的金标准仍为死后病理检查中观察到的黑质致密部变性及路易小体（Lewy body, LB）和路易神经突（Lewy neurite, LN）等特征性病理改变【Lancet 2015】。这些病理变化的核心是α-突触核蛋白（α-synuclein, αSyn）的异常聚集。
研究表明，αSyn聚集体具有细胞间传递特性，可通过突触囊泡与质膜融合机制被受体神经元内化，进而加速病理进程【Nat Rev Neurol 2020】。病理性αSyn的累积会选择性减少突触蛋白，降低神经元兴奋性【Neuron 2012】，并显著损害突触结构和树突棘完整性【J Neurosci 2019】。然而，突触囊泡分泌异常与路易病理形成之间的分子机制尚未明确。
近日，同济大学医学院脑与脊髓临床研究中心的吴齐辉、郑加麟团队在Cell Reports发表题为Chromogranin A promotes the pathological conversion of α-synuclein at the synapse in Parkinson’s disease的研究论文，该研究通过多种PD细胞和小鼠模型分析，揭示嗜铬粒蛋白A（Chromogranin A, CgA）在αSyn病理性聚集中的关键作用，证实CgA介导的突触囊泡功能异常是αSyn相关突触核蛋白病早期进展的重要驱动因素。
研究显示，在表达αSyn的细胞或小鼠脑内过表达CgA，可显著加速αSyn的病理聚集过程。这一发现为理解PD发病机制提供了新的视角。
通过构建PD模型，研究人员发现过表达突触小泡蛋白标志物Synaptophysin 1（Syn1）的细胞与空载对照组相比，几乎不能促进αSyn聚集；而CgA过表达细胞在4小时内即可诱导αSyn显著聚集。这一差异提示CgA在病理过程中可能发挥独特作用。进一步分析显示，PD模型鼠脑内CgA与磷酸化αSyn的共定位程度显著高于正常对照组，表明CgA上调与αSyn聚集存在密切关联。
同济大学医学院吴齐辉、郑加麟为通讯作者，刘宇、孔维贤、祝飞鹏（中国科学院遗传与发育研究所）为共同第一作者。该研究得到美国宾夕法尼亚大学医学院Virginia Lee教授（科学突破奖获得者，美国艺术与科学院院士）、同济大学医学院蔡振宇教授、许可教授、毕涌主任（周浦医院）的大力支持。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116562
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